chercheurs découvrent comment flavivirus contrecarrent l’immunité antivirale du corps

Comment les virus Evade Détection

Prolidase Régule Antiviral Immunité

Une étude internationale menée par theernment a identifié un nouveau régulateur interféron de type I (IFN-I), un signal antiviral clé qui est souvent bloqué par des virus, y compris les flavivirus comme du Nil occidental, la dengue, et les virus de la fièvre jaune. Les résultats permettent de mieux comprendre la façon dont le corps réagit à une infection virale, comment les virus contrecarrer cette réponse, et comment certaines mutations génétiques peuvent rendre les individus plus sensibles aux infections. L’étude paraît dans le Juillet 8, 2015, édition de Cell Host & Microbe.

Lorsque des virus pathogènes sont détectés dans le corps, l’IFN-I est fait et sécrétée dans l’environnement d’une cellule pour alerter d’autres cellules qui un agent pathogène est présent. Cependant, une cellule ne peut détecter l’IFN-I dans son voisinage lorsque cette cellule exprime des récepteurs pour IFN-I sur sa surface. Lorsque le récepteur se lie à l’IFN-I, une cascade de signalisation est activé, et la cellule monte une réponse antivirale pour prévenir de nouvelles infections.

Un Immunodéficience Rare

Les virus ont de nombreuses méthodes pour échapper à la réponse immunitaire de l’hôte, et la signalisation IFN-I est un objectif commun. Flavivirus, qui comprennent le virus du Nil occidental, les tiques virus de l’encéphalite (TBEV), le virus Langat, le virus de la dengue et le virus de la fièvre jaune, produire une protéine appelée protéine non structurale 5 (NS5) qui bloque les effets de l’IFN-I. Pour la dengue et les virus de la fièvre jaune, NS5 inhibe l’immunité antivirale aux étapes après IFN-I se lie au récepteur de surface cellulaire, affectant les événements dans la cascade de signalisation qui se produit à l’intérieur de la cellule. Pour le virus du Nil occidental, TBEV, et le virus Langat, comment les blocs NS5 accueillent l’immunité était auparavant inconnue. Une telle information est particulièrement important pour les virus et TBEV du Nil occidental, qui sont endémiques dans de nombreuses régions du monde et peut provoquer des symptômes graves en affectant le système nerveux central.

Prochaines étapes

L’équipe internationale de chercheurs a découvert que NS5 de TBEV, le virus Langat, et le virus du Nil occidental susceptible, inhibe l’IFN-I de signalisation en empêchant l’expression de surface des récepteurs IFN-I, ce qui rend une cellule insensible aux signaux antiviraux dans son environnement. Les chercheurs ont constaté que NS5 inhibé un récepteur spécifique appelé IFNAR1 par la liaison d’une protéine de l’hôte appelé prolidase (PEPD), qui a été connu pour briser le collagène et le recyclage des protéines.

Sonder plus loin, les chercheurs ont identifié un nouveau rôle pour PEPD dans la régulation de l’immunité. Ils ont découvert que PEPD est essentielle pour l’expression de IFNAR1 sur la surface cellulaire et l’activation de la cascade de signalisation antiviral. Leurs données suggèrent que PEPD favorise la maturation des IFNAR1 dans des compartiments cellulaires où les protéines sont faites-le réseau de réticulum endoplasmique et Golgi. Quand PEPD est bloqué par NS5 au cours d’une infection virale, IFNAR1 n’a pas été exprimé sur la surface de la cellule, et l’immunité antivirale est supprimée.

Référence

Les infections virales ne sont pas le seul contexte où PEPD peut être bloqué. une carence en effet, une maladie génétique rare appelée prolidase (PD) résulte de mutations dans le gène de PEPD. Certaines mutations entraînent PEPD partiellement fonctionnel, alors que les mutations les plus sévères entraînent une absence totale de PEPD dans le corps. Ces différences représentent probablement le large éventail de symptômes observés chez les personnes atteintes de la MP, y compris: un retard de développement, des lésions cutanées chroniques, infections récurrentes, maladie auto-immune, et dans les cas les plus graves, la mort à un âge précoce.

Les chercheurs ont étudié des échantillons provenant de quatre patients parkinsoniens et ont trouvé des défauts dans la signalisation de l’IFN-I et de faibles niveaux de IFNAR1 sur la surface cellulaire, ce qui cause probable de la sensibilité aux infections. Cependant, tous les aspects de la cascade de signalisation de l’IFN-I ont été inhibées dans les cellules des patients, comme certains gènes anti-viraux ont été élevés de manière inattendue. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que PEPD a un rôle complexe dans le corps et l’immunité, ce qui nécessite des recherches supplémentaires.

chercheurs theernment élaborent actuellement un modèle de souris de la carence PEPD. Avec un modèle animal, l’équipe peut découvrir les rôles à la fois immunitaires et non immunitaires de PEPD, ce qui peut expliquer les symptômes variés observés chez les individus présentant un déficit en PEPD.

Connaissant toutes les fonctions normales de PEPD permettra aux chercheurs de découvrir des cibles thérapeutiques potentielles pour les personnes présentant un déficit en PEPD, ainsi que d’améliorer les stratégies de lutte contre l’infection virale et les maladies causées par une signalisation anormale IFN-I.

Lubick KJ, Robertson SJ, McNally KL, Freedman BA, Rasmussen AL, Taylor RT, Walts AD, Tsuruda S, Sakai M, Ishizuka M, Boer EF, Foster CE, Chiramel AI, Addison CB, Vert R, Kastner DL, Katze MG , Hollande SM, Forlino A, Freeman AF, Boehm M, Yoshii K, et Best SM. Flavivirus antagonisme de signalisation de type I interferon révèle prolidase comme un régulateur de l’expression de surface IFNAR1. Cell Host & Microbe (2015)

Le laboratoire du Dr Sonja Meilleur

Le laboratoire du Dr Steven Hollande

Le groupe d’étude comprenait les auteurs de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, le National Heart, Lung, and Blood Institute, et l’Institut National Human Genome Research, partie de theernment.