protéine impliquée dans la maladie de Parkinson régule également la maladie inflammatoire de l’intestin

Contexte

Résultats de l’étude

Un gène associé à une forme héréditaire de la maladie de Parkinson fait une protéine qui affecte également la gravité de la maladie de Crohn, selon une étude publiée dans le numéro d’Octobre 9 de Nature Immunology. Bien que les scientifiques ont longtemps soupçonné que cette protéine, riche en leucine repeat kinase 2 (LRRK2), joue un rôle dans la maladie de Crohn, cette étude est la première à démontrer comment la protéine régule la maladie. Cette connaissance pourrait conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la maladie.

La maladie de Crohn est une des formes les plus courantes de la maladie inflammatoire de l’intestin (MICI), une maladie auto-immune qui provoque une inflammation chronique récurrente dans le tractus gastro-intestinal (GI). Chez les personnes atteintes d’une MII, le système immunitaire monte une attaque contre les cellules de l’organisme, ce qui peut conduire à la diarrhée, des douleurs abdominales, et la fatigue. Dans le pire des cas, les cellules immunitaires créent des trous dans le tube digestif, ce qui nécessite une intervention chirurgicale.

Importance

theernment estime que chaque année aux États-Unis MICI représentent plus de 700.000 visites chez le médecin, 100.000 hospitalisations et handicap à 119.000 patients. Il n’y a pas de remède pour ces maladies débilitantes, qui apparaissent souvent quand une personne est entre 15 et 30 ans.

Prochaines étapes

En criblant le génome humain, les chercheurs ont identifié plus de 40 gènes différents associés à une prédisposition à développer la maladie de Crohn, mais il est encore inconnue comment les protéines produites par ces gènes sont impliqués dans la condition. L’un de ces gènes de susceptibilité fait protéine LRRK2. Exactement comment il pourrait contribuer à IBD a été claire.

les enquêteurs du gouvernement dirigé par Michael Lenardo, M.D., chef du développement moléculaire de la Section du système immunitaire dans le laboratoire d’immunologie de theernment, examiné la fonction de LRRK2 en utilisant un modèle de souris de la MII. La condition est induite chez des souris en ajoutant du sulfate de dextran sodium (DSS) dans l’eau de boisson des animaux. L’équipe a observé que les souris qui n’a pas fait LRRK2 développé des symptômes de maladies plus graves que les souris normales après le traitement avec une solution à 3 pour cent du DSS pendant 8 jours.

Les références

Pour déterminer comment LRRK2 pourrait être impliqué dans la maladie de Crohn, Zhizhu Liu, Ph.D., membre de l’équipe du Dr Lenardo, recherché une base de données de gènes de mouches des fruits. Chez la drosophile, la LRRK2 est associée à un type de protéine qui se lie à l’ADN et tourne sur des gènes spécifiques. Cette protéine, appelée facteur nucléaire des cellules T activées (1) NFAT1, régule la fonction des cellules du système immunitaire, y compris les macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes T.

L’équipe a exploré la possibilité que LRRK2 peut également être associée à NFAT1 dans les cellules de mammifères. Dans des expériences en laboratoire, ils ont observé que la LRRK2 a inhibé l’activité de NFAT1 chez la souris et les cellules humaines. Les études animales de MII ont révélé que les souris sans LRRK2 avaient augmenté NFAT1 et l’activité macrophage, par rapport à des souris normales.

Pour déterminer si ces observations lors des expérimentations animales et de laboratoire également appliquées aux personnes atteintes de MII, l’équipe a examiné les cellules immunitaires isolées à partir de quatre patients qui ont eu une mutation dans le gène LRRK2, et comparé ces cellules à des cellules immunitaires isolées chez des volontaires sains. Les patients ont fait une autre forme de protéine LRRK2 qui dégrade beaucoup plus rapidement que les protéines des volontaires en bonne santé. NFAT1 activité était également plus élevée chez les patients des cellules, par rapport aux volontaires sains de cellules.

Les résultats de l’étude indiquent que des niveaux réduits de LRRK2 peuvent contribuer à une activité accrue de NFAT1. une activité anormale NFAT1 a été observé dans le tissu du côlon des personnes atteintes de la maladie de Crohn et peut contribuer à la gravité de la maladie. Bien que le lien entre la maladie de Crohn et la maladie de Parkinson est encore difficile, les résultats de cette étude ajoutent à la compréhension actuelle de la façon dont LRRK2 régule la maladie.

En outre, ce travail montre comment l’utilisation d’outils tels que la base de données de la mouche des fruits et le criblage du génome humain pour les marqueurs de la maladie peut être traduit en résultats dans le laboratoire qui pourraient influer grandement sur la santé humaine.

Les observations de l’équipe suggèrent que l’amélioration de l’activité de la LRRK2, ainsi que l’utilisation de médicaments qui peuvent bloquer NFAT1, peut être une stratégie thérapeutique pour le traitement de la maladie de Crohn.

Liu Z, Lee J, Krummey S, Lu W, Cai H, Lenardo MJ. La LRRK2 kinase est un régulateur du facteur de transcription NFAT modulant la sévérité de la maladie inflammatoire de l’intestin. Nature Immunology. 2011 9 octobre [en ligne avant impression].

Le laboratoire du Dr Lenardo